Szlak ubikwityna-proteasom jako cel strategii terapeutycznych

Abstrakt

Większość białek wewnątrzkomórkowych Eukaryota degradowana jest z udziałem szlaku ubikwityna-proteasom 26S. Multikatalityczne kompleksy proteolityczne, proteasomy 26S, poprzez degradację wyznakowanych łańcuchem poliubikwitynowym białek, są zaangażowane w regulację wielu kluczowych procesów, takich jak: cykl komórkowy, proliferacja i różnicowanie komórek, apoptoza, transkrypcja, transdukcja sygnałów, morfogeneza, odpowiedź immunologiczna, odpowiedź na stres i inne czynniki zewnątrzkomórkowe, modulacja receptorów powierzchniowych, prezentacja antygenu, proteoliza enzymów i białek regulatorowych, kontrola jakości białek w siateczce endoplazmatycznej. Nieprawidłowe działanie szlaku ubikwityna-proteasom jest przyczyną wielu chorób, w tym nowotworowych
i neurodegeneracyjnych. Stwierdzono udział degradacji proteasomalnej w rozwoju odpowiedzi immunologicznej i zapalnej, jak również w schorzeniach wywoływanych przez patogeny. W ostatnich latach prowadzone są intensywne badania kliniczne, w których system ubikwityna-proteasom stanowi cel działań terapeutycznych, zarówno w odniesieniu do aktywności proteasomów, jak i procesu ubikwitylacji czy deubikwitylacji. Zidentyfikowano specyficzne inhibitory proteasomów, jak również inhibitory poszczególnych enzymów kaskady ubikwitylacji białek oraz enzymów deubikwitylujących. Do praktyki klinicznej  została już dopuszczona druga generacja inhibitorów proteasomów.