Zgłębiając zawiłości struktur, funkcji i lekowalności cis motywów RNA u koronawirusów

Abstrakt

Rodzina Koronawirusów obejmuje otoczkowe, jednoniciowe (ss+) wirusy RNA powodujące łagodne lub ciężkie infekcje dróg oddechowych i jelit u ludzi. Wirus SARS-CoV-2, który zaatakował ludzkość w ubiegłym roku, jest przyczyną zespołu ostrej niewydolności oddechowej (COVID-19) i doprowadził do śmierci miliony ludzi na całym świecie. Zatrzymanie pochodu wirusa jest możliwe tylko dzięki odkryciu i wdrożeniu skutecznej terapii przeciwwirusowej. Zdolność koronawirusów do szybkiej ewolucji, adaptacji i przekraczania barier międzygatunkowych sprawia, że opracowanie takich standardów terapeutycznych stanowi pilną potrzebę. Postępy w dziedzinie biologii RNA, a zwłaszcza wykorzystanie narzędzi do głębokiego sekwencjonowania dostarczyły ostatnio wszechstronnych informacji na temat struktur drugo- i trzeciorzędowych przyjmowanych przez RNA koronawirusów. Uzyskanie kompleksowego obrazu materiału genetycznego koronawirusów daje nadzieję na opracowanie nowych i skutecznych strategii przeciwwirusowych. W tym manuskrypcie przedstawiamy szeroki przegląd motywów i domen regulatorowych RNA (cis-acting) u ludzkich koronawirusów. Omawiamy ich funkcjonalność, strukturę, modyfikacje potranskrypcyjne i oceniamy potencjał ich wykorzystania jako celów terapeutycznych. Koncentrujemy się na najnowszych pracach, które dostarczyły znaczącego wglądu w konformację strukturalną RNA u SARS-CoV-2, a także odwołujemy się do poprzednich kluczowych badań dotyczących struktury i funkcji RNA innych ludzkich koronawirusów. Opisujemy również podstawy metodologii stosowanej do globalnej oceny wirusowego RNA począwszy od spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR), poprzez chemiczne mapowanie struktur metodami SHAPE-MaP, icSHAPE, DMS-MaPseq, bezpośrednie sekwencjonowanie RNA przy użyciu systemu MinION, aż po modelowanie in silico z użyciem algorytmów FARNA, FARFAR, ScanFold, RNAz i Contrafold. Celem poniższej publikacji jest zebranie cennego materiału źródłowego, który ma stanowić inspirację do prowadzenia dalszych badań nad strukturą i funkcją RNA koronawirusów, a także nad poszukiwaniem metod leczenia COVID-19.