Częściowi agoniści receptorów D2 - aspekty farmakologiczne, metabolizm i zastosowanie w leczeniu psychoz z kręgu schizofrenii

Abstrakt

Celem artykułu jest przegląd wybranych informacji na temat najnowszych atypowych leków przeciwpsychotycznych, które cechują się częściowym agonizmem względem receptorów D2 dla dopaminy: brekspiprazolu, arypiprazolu, kariprazyny oraz lumateperonu. W pracy omówiono lokalizacyjne i biochemiczne aspekty receptorów D2. Szczególnie istotnym miejscem dla interakcji neuroleptyków jest brzuszny system prążkowiowo-gałkowy oraz struktury wchodzące w skład szlaku mezokortykalnego. Szlak ten obejmuje swoim zasięgiem płaty czołowe, wykazujące anomalie stukturalne i funkcjonalne w schizofrenii. Opisano profil symptomatologiczny oraz syndromologiczny schizofrenii wraz z praktycznymi wskazówkami dla klinicystów. Uwzględniono zarówno podziały psychopatologiczne archaiczne (na przykład dychotomia objawów pozytywnych i negatywnych, symptomy pierwszo- i drugorzędowe), jak i współcześnie obowiązujące (ICD-11). Brekspiprazol, który jest pochodną chinolu, cechuje się dużym podobieństwem strukturalnym do arypiprazolu. Posiada on jednak nieco inny mechanizm psychofarmakologiczny skoncentrowany wokół mniejszej aktywności dopaminergicznej, co przekłada się na mniejsze ryzyko rozwoju objawów pozapiramidowych i silniejszej serotoninergicznej implikującej efekty anksjolityczne, przeciwdepresyjne oraz prokognitywne. Kariprazyna, będąca N-alkilopiperazyną, działa antagonistycznie dla receptorów serotoninergicznych oraz agonistycznie względem receptorów dopaminergicznych. Badania wskazują, iż, oprócz schizofrenii, ma zadowalające efekty kliniczne w stanach psychotycznych wieku podeszłego oraz agitacji o różnej etiologii. Lumateperon (ITI-007) wyróżnia się na tle omawianych w tej pracy leków z powodu modulacji systemu glutaminergicznego. Ze względu na mechanizm działania w literaturze naukowej jest również określany jako modulator fosfoproteiny dopaminy. Każdy z wymienionych leków posiada potencjał redukujący objawy wytwórcze (urojenia, halucynacje) i ubytkowe (osłabienie funkcji poznawczych, autyzm, objawy z grupy "ambi"). Ich metabolizm odbywa się głównie przy udziale enzymów CYP3A4 oraz CYP2D6. Zastosowanie analizowanych w tej pracy leków nie ogranicza się jedynie do psychoz z kręgu schizofrenii. Osiągają istotne efekty kliniczne również w zakresie niektórych chorób afektywnych (szczególnie tych z odczynem psychotycznym) i zaburzeń neurorozwojowych. Wskazano na perspektywy dalszych poszukiwań nowych substancji przeciwpsychotycznych, które prawdopodobnie będą się koncentrowały na modulacji aktywności układu dopaminergicznego, serotoninergicznego i glutaminergicznego.