Rola wpływu białka MCPIP1 na kluczowe elementy osi sygnalizacyjnej procesu przejścia epitelialno-mezenchymalnego w jasnokomórkowym raku nerki

Abstrakt

Rak jasnokomórkowy nerki (ang. ccRCC) jest najczęściej występującym nowotworem nerki o wysoce agresywnym fenotypie i złym rokowaniu. Kluczowym procesem w progresji nowotworu jest przejście epitelialno-mezenchymalne (ang. EMT) w wyniku, którego komórki nabywają zdolności do przerzutowania. Ważnym induktorem procesu EMT jest stan zapalny. Negatywnym regulatorem stanu zapalnego jest białko MCPIP1 (ang. Monocyte Chemoattractant Protein-1 Induced Protein 1), które regulując odpowiedź immunologiczną może przyczynić się do zahamowania progresji nowotworu. Szczególną funkcją białka MCPIP1 jest aktywność RNazowa regulująca poziom ekspresji mRNA i miRNA. W naszych badaniach sprawdzaliśmy, w jaki sposób białko MCPIP1 wpływa na proces EMT, aktywność migracyjną i poziom genów supresorowych w liniach komórkowych jasnokomórkowego raka nerki, tkankach nowotworowych pacjentów i modelu ksenotransplantacji in vivo. Wykazaliśmy, że MCPIP1 reguluje proces EMT zapobiegając nabywaniu przez komórki fenotypu mezenchymalnego. MCPIP1 dzięki aktywności RNazowej degraduje miRNA-519a-3p, miRNA-519b-3p i miRNA-520c-3p, tym samym aktywnie wpływając na poziomy inhibitorów SFRP4, KREMEN1, ZNRF3, CXXC4 i CSNK1A1 oraz hamowanie szlaku Wnt przez dezaktywację β-kateniny i w konsekwencji hamowanie procesu EMT. Ponadto, MCPIP1 reguluje poziom białek Rho, fosforylację kinaz FAK i Src, a w konsekwencji przebudowę aktyny. Uzyskane wyniki wskazują, że brak aktywności RNazowej MCPIP1 aktywuje geny i procesy związane z aktywnością migracyjną komórek nowotworowych. Podsumowując, wyniki otrzymane w ramach niniejszej rozprawy doktorskiej wskazały, że MCPIP1 może regulować progresję jasnokomórkowego raka nerki na różnych poziomach, m.in. regulując ekspresję genów supresorowych i wpływając na poziomy czynników proangiogennych i prometastatycznych, a także wpływając na proces EMT.