Białka z rodziny Vps13 â od funkcji molekularnej do patogenezy chorób neurodegeneracyjnych

Abstrakt

Grupa białek Vps (ang. vacuolar protein sorting) zaangażowanych w transport do wakuoli została odkryta u drożdży Saccharomyces cerevisiae. Wśród białek Vps, jest rodzina Vps13, której przedstawiciele występują u organizmów z różnych grup systematycznych. U drożdży jest jedno białko Vps13, a u ludzi są cztery Vps13 â hVps13A-D. Są to białka duże, o charakterystycznej budowie domenowej. Mutacje w genach hVPS13 są powiązane z rzadkimi chorobami neurodegeneracyjnymi: pląsawicą-akantocytozą (hVPS13A), zespołem Cohena (hVPS13B/COH1), usposabiają do wczesnej choroby Parkinsona (hVPS13C) i prowadzą do ataksji/kurczowego porażenia kończyn (hVPS13D). Brak jasnych kryteriów diagnostycznych, szerokie spektrum niespecyficznych objawów powodują, że chorzy z neurodegeneracją są często źle diagnozowani i trudno jest określić liczbę pacjentów z mutacjami w genach hVPS13. Istotność białek z rodziny Vps13 dla zdrowia ludzi nakierowuje badania na poznanie ich funkcji molekularnej, która jest nieznana. Badania najczęściej prowadzone są w modelowych układach doświadczalnych, w których wywołano deficyt tych białek na drodze delecji lub wyciszenia ekspresji odpowiednich genów oraz na komórkach pochodzących od pacjentów. Opisano wiele zmian na poziomie komórkowym  wywołanych brakiem  białek Vps13, które dotyczą transportu komórkowego białek między cysternami aparatu Golgiego, błoną komórkową i endosomami, funkcjonowania mitochondriów i organizacji cytoszkieletu komórkowego, głównie aktynowego. Nie wiadomo jednakże, które zmiany są zmianami pierwotnymi, a które wtórnymi, kompensacyjnymi. Ostatnio badania na drożdżach pokazały Vps13, jako białko zlokalizowane w miejscach kontaktu błon, strukturach zapewniających wymianę metabolitów między różnymi organellami. Taka lokalizacja wydaje się być kluczowa dla funkcji Vps13. Na podstawie danych literaturowych proponujemy hipotezę o aktywnym udziale białek Vps13 w wymianie lipidów między błonami organelli w miejscach kontaktu błon, która tłumaczy większość fenotypów obserwowanych przy  braku białka Vps13.