Neurotrofiny: ewolucja podejść do eksperymentalnej naprawy ośrodkowego układu nerwowego

Abstrakt

Historię badań nad rolą neurotrofin (NT) w układzie nerwowym zapoczątkowało odkrycie przez Ritę Levi-Montalcini w 1952 roku i scharakteryzowanie przez Stanleya Cohena czynnika wzrostu nerwów (NGF), wyizolowanego z tkanki mysiego mięsaka. Obserwacje, pochodzące z badań nad nowotworami, które wykazywały obecność NT i innych cząsteczek, np. metaloproteaz, kontrolujących wzrost włókien nerwowych i przebudowę macierzy pozakomórkowej w tkankach guzów, były dla wielu badaczy bodźcem do zbadania roli tych cząsteczek w fizjologii i patologii układu nerwowego. Czynniki troficzne są od dawna identyfikowane jako białka regulujące neurogenezę i regenerację podczas rozwoju i po uszkodzeniu układu nerwowego. Tysiące badań przeprowadzonych od wczesnych lat sześćdziesiątych dostarczyło mocnych dowodów
na to, że ta mała rodzina białek jest niezbędna do utrzymania komórek ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego na przestrzeni życia różnych gatunków zwierząt. U ssaków NT regulują percepcję bodźców czuciowych, ruch, zachowanie i funkcje poznawcze. Problem, który towarzyszy większości eksperymentalnych terapii z użyciem NT po uszkodzeniu układu nerwowego, wynika z nieswoistej i niekontrolowanej stymulacji całych sieci zachowanych neuronów. Wśród już zidentyfikowanych przyczyn niepowodzenia badań klinicznych z zastosowaniem terapii NT w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych są: (1) nieuwzględnianie preferencji określonych neuronów do wybranych NT; (2) niewystarczająca wiedza o farmakokinetyce NT (3) niekontrolowane rozprzestrzenianie się NT po podaniu ogólnoustrojowym, co może mieć nieprzewidywalny wpływ na inne niż zamierzone populacje neuronów (4) ograniczone penetrowanie tkanki przez niektóre NTs (5) zakłócenia równowagi między przekazem sygnału przez receptory NT o dużym (Trk) i małym (LNGTR) powinowactwie. Przedstawiam nasz wkład w dziedzinę, koncepcje i próby, podejmowane w celu kontrolowania miejsca i czasu działania NT w ustroju.