Deficyty BRCA1 i syntetyczna letalność w białaczkach; nie tylko mutacje mają znaczenie

Abstrakt

BRCA1 jest jednym z głównych regulatorów stabilności genomowej w komórce. Odpowiada ze kontrolę segregacji chromosomów oraz komórek potomnych po podziale oraz reguluje naprawę dwuniciowych pęknęć DNA poprzez rekombinację homologiczną (HR). Zmiany genetyczne na poziomie genu BRCA1, takie jak mutacje i zmiany epigenetyczne są markerem predyspozycji w kierunku zachorowania na nowotwór piersi, jajnika i prostaty, istotnie zwiększając ryzyko wystąpienia nowotworu. Zmiany takie nie są obserwowane w białaczkach. Co ważne, deficyty BRCA1 są czynnikiem wskazującym na wrażliwość pacjentów na personalizowaną terapię inhibitorami PARP1, opartą o zjawisko tzw. syntetycznej letalności. W niniejszej pracy przedstawiamy nasze badania prowadzące do odkrycia nowego mechanizmu prowadzącego do deficytów BRCA1 w białaczkach, który nie jest związany z mutacjami lub innymi zmianami na poziomie genu, lecz z zahamowaną translacją i deficytem białka BRCA1. Zaburzenia te są efektem aktywacji komórkowej odpowiedzi na stres i kontrolowane przez białka wiążące RNA. Co więcej, wykazaliśmy, że pewne terapie jak i zmiany genetyczne w białaczkach także mogą wywołać deficyty BRCA1. Nasze badania dowiodły, że inhibitory PARP1 powinny być rozważane jako skuteczne terapeutyki w przypadku białaczek z niedoborem BRCA1, prowadząc do skutecznej eliminacji komórek nowotworu, w tym także komórek macierzystych i progenitorowych. W końcu, w wyniku naszych badań, zaproponowaliśmy strategię selekcji pacjentów z białaczkami, którzy będą wrażliwi na terapię inhibitorami PARP1.